Το κυριότερο λιμάνι της Μακεδονίας, όπου ο Παύλος ίδρυσε μια Χριστιανική εκκλησία γύρω στο 50 Κ.Χ. Η πόλη διατηρεί μέχρι σήμερα την αρχαία ονομασία της. (ΕΙΚΟΝΑ, Τόμ. 2, σ. 749) Αρχικά, εκεί κοντά βρισκόταν μια κωμόπολη με το όνομα Θέρμη, που σημαίνει «Θερμή Πηγή», η οποία ήταν μια από τις περίπου 26 μικρές πόλεις που κατέστρεψε ο Κάσσανδρος, για να οικοδομήσει στη συνέχεια τη Θεσσαλονίκη το 316 ή 315 Π.Κ.Χ., δίνοντάς της το όνομα της συζύγου του, η οποία ήταν αδελφή του Μεγάλου Αλεξάνδρου. Αυτή η νέα πόλη βρισκόταν στη δυτική πλευρά της χερσονήσου της Χαλκιδικής, στον Θερμαϊκό Κόλπο (ο οποίος ονομάζεται επίσης Κόλπος της Θεσσαλονίκης), στον κόμβο μεταξύ του δρόμου που οδηγούσε Β, στον Δούναβη, και της κύριας οδού (της πλακόστρωτης Εγνατίας Οδού την οποία κατασκεύασαν οι Ρωμαίοι) που διέσχιζε τη Μακεδονία σε μήκος εκατοντάδων χιλιομέτρων και κατέληγε στην Αδριατική Θάλασσα.
Πριν από τα μέσα του δεύτερου αιώνα Π.Κ.Χ., η Μακεδονία ήταν διαιρεμένη σε τέσσερα τμήματα και η Θεσσαλονίκη ήταν η πρωτεύουσα του δεύτερου τμήματος. Μερικά χρόνια αργότερα, όταν η Μακεδονία έγινε ρωμαϊκή επαρχία, η Θεσσαλονίκη καταστάθηκε η διοικητική έδρα της επαρχίας. Έτσι λοιπόν, όταν ο απόστολος Παύλος και ο Σίλας έφτασαν εκεί, περίπου 120 χλμ. Δ των Φιλίππων, διαπίστωσαν ότι επρόκειτο για μια ακμάζουσα και αρκετά σημαντική μεγαλούπολη.
Επί τρία Σάββατα ο Παύλος κήρυττε στη συναγωγή της Θεσσαλονίκης. Ως αποτέλεσμα, μερικοί Ιουδαίοι και ένα μεγάλο πλήθος Ελλήνων προσηλύτων έγιναν πιστοί και συνταυτίστηκαν με τον Παύλο και τον Σίλα. Σε αυτούς περιλαμβάνονταν δε και «αρκετές από τις εξέχουσες γυναίκες». (Πρ 17:1-4) Δεν αποκαλύπτεται πόσο καιρό έμεινε εκεί ο Παύλος, αλλά πάντως το διάστημα ήταν αρκετά μεγάλο ώστε να βρουν εργασία αυτός και ο σύντροφός του για να μπορούν να συντηρούνται. Παρότι ως απόστολος ο Παύλος είχε εξουσία να λαβαίνει υλική βοήθεια από εκείνους τους οποίους διακονούσε με πνευματικά πράγματα, έθεσε το παράδειγμα δείχνοντας ότι ο καθένας “πρέπει να τρώει τροφή που κερδίζει ο ίδιος”. (1Κο 9:4-18· 1Θε 2:9· 2Θε 3:7-12) Πιθανότατα αυτό το έκανε εν μέρει επειδή κάποιοι εκεί είχαν την τάση να είναι οκνηροί. Στη διάρκεια της παραμονής του εκεί ο Παύλος έλαβε από τους αδελφούς των Φιλίππων δύο διαφορετικά δώρα με πράγματα που χρειαζόταν.—Φλπ 4:16.
Τελικά, οι Ιουδαίοι της Θεσσαλονίκης που είχαν απορρίψει το άγγελμα του Παύλου σχημάτισαν έναν όχλο από αργόσχολους άντρες της αγοράς και επιτέθηκαν στο σπίτι του Ιάσονα όπου έμενε ο Παύλος. Όταν, όμως, έμαθαν ότι αυτός τον οποίο έψαχναν δεν βρισκόταν εκεί, έσυραν τον Ιάσονα και άλλους πιστούς στους άρχοντες της πόλης, ή πολιτάρχας, σύμφωνα με το πρωτότυπο κείμενο. (Πρ 17:5-9) Είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον ότι μέσα και γύρω από τη Θεσσαλονίκη έχουν βρεθεί επιγραφές εκείνης της περιόδου οι οποίες αναφέρουν ορισμένους από τους τοπικούς αξιωματούχους ως πολιτάρχες.
Για λόγους ασφαλείας, οι Θεσσαλονικείς αδελφοί έστειλαν νύχτα τον Παύλο και τον Σίλα στη Βέροια. Εκεί ο Παύλος διαπίστωσε ότι οι Βεροιείς “είχαν πιο ευγενικό φρόνημα από εκείνους που ήταν στη Θεσσαλονίκη γιατί, όχι μόνο δέχτηκαν το λόγο με μεγάλη προθυμία, αλλά ταυτόχρονα εξέταζαν με προσοχή τις Γραφές καθημερινά για να δουν αν τα όσα έλεγε ο απόστολος ήταν όντως έτσι”. Σύντομα, ωστόσο, ανέκυψαν προβλήματα όταν έφτασαν από τη Θεσσαλονίκη εναντιούμενοι Ιουδαίοι και ξεσήκωσαν έναν όχλο, πράγμα που ανάγκασε και πάλι τον Παύλο να διαφύγει κρυφά.—Πρ 17:10-15.
Λιγότερο από έναν χρόνο αφότου έφυγε από τη Θεσσαλονίκη, ο Παύλος, ο οποίος στο μεταξύ βρισκόταν στην Κόρινθο, έγραψε την πρώτη του επιστολή προς τους Θεσσαλονικείς. Είχε στείλει τον Τιμόθεο να τους παρηγορήσει και να τους ενθαρρύνει και είχε μάθει καλά νέα από αυτόν. Στην επιστολή, τους επαινούσε για το καλό παράδειγμα που είχαν θέσει «για όλους τους πιστούς στη Μακεδονία και στην Αχαΐα» και τους παρότρυνε να μην αποθαρρύνονται εξαιτίας του διωγμού. (1Θε 1:1-8· 3:1-13· 4:1) Αυτή η επιστολή μπορεί κάλλιστα να είναι το πρώτο από τα κανονικά συγγράμματα του Παύλου και, πιθανότατα με εξαίρεση το Ευαγγέλιο του Ματθαίου, το πρώτο βιβλίο των Χριστιανικών Ελληνικών Γραφών που γράφτηκε. Λίγο αργότερα, ο Παύλος έγραψε και μια δεύτερη επιστολή στους Θεσσαλονικείς, προκειμένου να μην παρεκκλίνουν εξαιτίας των ψευδοδιδασκάλων.—2Θε 1:1· 2:1-3.
Τα επόμενα χρόνια ο Παύλος χωρίς αμφιβολία επισκέφτηκε ξανά τη Θεσσαλονίκη όταν περνούσε από τη Μακεδονία στη διάρκεια των ταξιδιών του. (Πρ 20:1-3· 1Τι 1:3) Επίσης, ορισμένοι Θεσσαλονικείς που αναφέρονται ονομαστικά—ο Αρίσταρχος και ο Σεκούνδος—ήταν σύντροφοι του Παύλου σε κάποια ταξίδια του. (Πρ 20:4· 27:2) Ο Δημάς, ο οποίος εγκατέλειψε τον Παύλο στη Ρώμη, πήγε στη Θεσσαλονίκη, που πιθανόν να ήταν η πατρίδα του.—2Τι 4:10.